A genome-wide association study identifies the GPM6A locus associated with age at onset in ALS

　筋萎縮性側索硬化症（ALS）は、発症年齢（AAO）の差異など、臨床的に大きな変動性を示します。

　また、この変動性には遺伝的要因を含む複数の要因が関与している可能性がありますが、具体的な決定因子は依然として不明です。

　本研究では、AAOに影響を与える遺伝子を特定するため、日本人ALS患者を対象にゲノムワイド関連解析を実施しました（発見コホート：n = 1808、検証コホート：n = 207）。その結果、ADAM29-GPM6A遺伝子座におけるrs113161727のマイナーAアレルが、発見コホートにおいてより若い発症年齢と関連していることを示しました（効果量：-4.27歳、p値：4.60×10^-8）。この知見は再現コホート（p = 0.0068）およびメタ解析（p = 1.08 × 10^-9）においても確認されました。

　さらに、SOD1変異を有する65名のALS患者において、Aアレル保有群のAAOは非保有群と比較して10.2歳若年化していることが判明しました（p = 0.002）。興味深いことに、この変異体は、iPS細胞由来運動ニューロンにおけるGPM6Aの発現亢進と相関しており、GPM6Aが発症年齢修飾因子候補であることを示唆しています。

　総じて、本研究は遺伝的修飾因子がALSの異質性に及ぼす影響を浮き彫りにするとともに、疾患発症を遅延させるための潜在的な標的を提供します。

　以上の内容について、『Communications Biology』誌に報告しました（貢献内容：ALSの病態に関連する修飾遺伝子の同定）。

Author: Ryoichi Nakamura, Genki Tohnai, Naoki Atsuta, Yumi Matsuda, Satoru Morimoto, Daisuke Ito, Masahisa Katsuno, Yuishin Izumi, Mitsuya Morita, Ikuko Iwata, Ichiro Yabe, Tomoko Nakazato, Nobutaka Hattori, Takehisa Hirayama, Osamu Kano, Asako Tamura, Naoki Suzuki, Masashi Aoki, Kazumoto Shibuya, Satoshi Kuwabara, Masaya Oda, Rina Hashimoto, Ikuko Aiba, Tomohiko Ishihara, Osamu Onodera, Toru Yamashita, Hiroyuki Ishiura, Kota Bokuda, Toshio Shimizu, Yoshio Ikeda, Kazuko Hasegawa, Fumiaki Tanaka, Takanori Yokota, Kazuaki Kanai, Yu-ichi Noto, Ryuji Kaji, Hirohisa Watanabe, Tomoko Konishi, Mikiko Hasegawa, Hozuki Fukaya, Jun-ichi Niwa, Manabu Doyu, Yohei Okada, Shiho Nakamura, Fumiko Ozawa, Hideyuki Okano, Masahiro Nakatochi & Gen Sobue On behalf of the Japanese Consortium for Amyotrophic Lateral Sclerosis research (JaCALS) study group

Journal:  Commun Biol. 2025 Dec 5;8(1):1720. doi: 10.1038/s42003-025-09168-4..