ALS-associated RNA-binding proteins promote UNC13A transcription through REST downregulation

　筋萎縮性側索硬化症（ALS）は、運動ニューロンが選択的に失われる神経変性疾患です。複数の病態生理機序が同定されているものの、これらの不均一な過程を包括的に理解するには至っていません。

　ALS関連RNA結合タンパク質（RBP）であるTDP-43は、クリプティック（隠れ）エクソンの挿入を防ぐことでUNC13A mRNAを安定化させることが既に示されています。本研究では、ALS関連RBPであるMATR3、FUS、hnRNP A1（hnRNPA1）が、転写抑制因子REST（RE1-silencing transcription factor）を標的としてUNC13Aの発現を調節することを示しました。

　これらのRBPはREST mRNAに結合してその発現を低下させ、UNC13Aの転写を促進します。培養細胞や、ALS原因変異FUS P525Lを有するiPS細胞由来運動ニューロンにおいて、これらのRBPのいずれかを失うとRESTが過剰発現し、同様の所見は家族性および孤発性ALS患者の運動ニューロンでも認められました。

　UNC13A発現制御に対する4つのRBPの機能的収斂は、このプロセスがシナプスの完全性維持に重要であることを強調しており、ALS病態との関連は新たな治療薬の開発に資する可能性があります。

　以上の事柄について、『The EMBO Journal』誌に報告しました（貢献内容：ヒトiPS細胞モデルを用いたRBP共通メカニズムの同定）。

Author: Yasuaki Watanabe, Naoki Suzuki, Tadashi Nakagawa, Masaki Hosogane, Tetsuya Akiyama, Naotoshi Kageyama, Yukino Funayama, Hitoshi Warita, Satoru Morimoto, Hideyuki Okano, Masashi Aoki, and Keiko Nakayama.

Journal: EMBO J. 2025 Jul 24. doi: 10.1038/s44318-025-00506-0.