Ropinirole Functions Through a Dopamine Receptor D2-Independent Mechanism to Ameliorate Amyotrophic Lateral Sclerosis Phenotypes in TARDBP-Mutant iPSC-Derived Motor Neurons

　筋筋萎縮性側索硬化症（ALS）は、運動ニューロン（MN）の変性を特徴とする進行性の神経変性疾患です。ドパミン受容体D2（DRD2）アゴニストであるロピニロール塩酸塩（ROPI）は、患者由来誘導多能性幹（iPS）細胞から分化させたMNを疾患モデルとして用いた表現型スクリーニングにより同定され、ALS治療の有望な候補薬として浮上しています。

　ALS患者を対象とした第I/IIa相試験（ROPALS試験）では、症例数は少ないものの、ROPIの安全性と有効性が示唆されました。興味深いことに、DRD2拮抗薬やモジュレーターは、ALS表現型に対するROPIの抑制効果を部分的にしか減弱させず、ROPIの作用機序の詳細は依然として不明です。

　そこで本研究では、ALSにおけるROPIの治療効果がDRD2に依存するかどうかを検討しました。そのためにDRD2欠損iPS細胞を作製し、ROPIがDRD2に依存せずに、神経細胞死、活性酸素種（ROS）産生、およびニューロンの過興奮を有意に低減することを示しました。さらに解析を進めたところ、ROPIはDRD2非依存的にRNAスプライシング異常を是正し、ミトコンドリアタンパク質のmRNA発現を回復させることが明らかになりました。

　これらの所見は、ROPIが古典的なDRD2アゴニストとして機能するだけでなく、DRD2非依存的な多面的作用を併せ持つことを示唆しており、ALS病態に関与する複数経路を同時に標的とする新たな治療戦略につながる可能性があります。

　以上の事柄について、『Journal of Neurochemistry』誌に報告しました（貢献内容：ロピニロールによるRNAスプライシング制御MOAの同定）。

Author: Hirotsugu Asano, Tetsuya Kawaguchi, Chris Kato, Satoru Morimoto, Masato Yano, Maki Minaguchi, Daisuke Yasuda, Komei Fukushima, Hideyuki Okano.

Journal:  J Neurochem. 2025 Aug;169(8):e70183. doi: 10.1111/jnc.70183.