Species-specific formation of paraspeckles in intestinal epithelium revealed by characterization of NEAT1 in naked mole-rat

パラスペックルは、長鎖ノンコーディングRNA、NEAT1_2が骨格となる哺乳類特異的な核内構造体です。パラスペックル形成の分子メカニズムは、主にヒトやマウスの細胞を用いて研究されており、他の哺乳類の種で同じ分子構成要素がパラスペックル形成に関与しているか否かは不明でした。そこで、極めて長寿で癌になりにくいハダカデバネズミ（nNEAT1_2）に注目し、新たにこの種におけるNEAT1_2を同定し、その発現パターンを検討しました。興味深いことに、ハダカデバネズミの腸ではNEAT1_2は腸管上皮全体に広く発現しており、この発現パターンは腸管の先端部の細胞でのみ発現しているマウスのパターンと大きく異なっていました。一方、マウスにおいて、パラスペックルの形成にはFETファミリーRNA結合タンパク質の一つであるFUSが必須ですが、ハダカデバネズミの腸管上皮の遠位部には、なぜかFUSの発現は見られません。その代わりに、他のFETファミリータンパク質であるEWSR1およびTAF15のmRNAが遠位部でも発現していました。以上のことから、パラスペックルの構成因子は細胞タイプや種間によって異なっており、それぞれユークなやりかたでこの核内構造体を形成していることが明らかとなりました。

Paraspeckles are mammalian-specific nuclear bodies built on the long noncoding RNA NEAT1_2 The molecular mechanisms of paraspeckle formation have been mainly studied using human or mouse cells, and it is not known if the same molecular components are involved in the formation of paraspeckles in other mammalian species. We thus investigated the expression pattern of NEAT1_2 in naked mole-rats (nNEAT1_2), which exhibit extreme longevity and lower susceptibility to cancer. In the intestine, nNEAT1_2 is widely expressed along the entire intestinal epithelium, which is different from the expression of mNeat1_2 that is restricted to the cells of the distal tip in mice. Notably, the expression of FUS, a FET family RNA binding protein, essential for the formation of paraspeckles both in humans and mice, was absent in the distal part of the intestinal epithelium in naked mole-rats. Instead, mRNAs of other FET family proteins EWSR1 and TAF15 were expressed in the distal region. Exogenous expression of these proteins in Fus-deficient murine embryonic fibroblast cells rescued the formation of paraspeckles. These observations suggest that nNEAT1_2 recruits a different set of RNA binding proteins in a cell type-specific manner during the formation of paraspeckles in different organisms.

Akihiro Yamada, Hikaru Toya, Mayuko Tanahashi, Misuzu Kurihara, Mari Mito, Shintaro Iwasaki, Satoshi Kurosaka, Toru Takumi, Archa Fox, Yoshimi Kawamura, Kyoko Miura, and Shinichi Nakagawa

RNA (2022)28:1128-1143

DOI: 10.1261/rna.079135.122

preprint  (before revision) https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2022.02.17.480918v1